心肌人造人造纤维化是无数左心病恶意疗效的核心的因素，如今缺泛同时而对成人造人造纤维体细胞的效果疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止表明了心肌棉纤维化的感受病发原则，还出现新一款已获准药品的新用处，为相应瓶颈问题造成了提升性来解决设计。

科学研究结杲

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中特异形身高

研究通过S-亚硝基化修饰语球膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌細胞中未验测到，作为基本研发客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是表达来原。某些发现了首先准确SNO-PKM2是心肌合成纤维化的特情人表达蛋白质，为新机制设计绑定目标靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要植物纤维化流程中增大

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是核心特点位点

能够 液质色谱-串接质谱分析一下，正确判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO表示重中之重位点。职能查证屏幕上显示，沉睡内源性PKM2后，能够 表示Cys49/326S双突变性体（MUT）可非常阻挡AngII引导的SNO-PKM2变高，并调节CFs激话图标物α-SMA表示，且不关系基线阶段下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03基本功能效用

SNO-PKM2阻止PKM2活力能够CFs成功激活

成分研究表明Cys49和Cys326靠近PKM2催化反应成分域，修饰语后可以削减PKM2酶吸附性，毁掉其高吸附性四聚体成分（双突变率体可恢复过来）。功效上，SNO-PKM2用控制PKM2，诱发糖酵解不利、磷酸戊糖渠道刺激的分泌重语言编程，一起影响线粒体耗氧率削减、ROS变高、膜电位差流失，终究进一步推动CFs繁殖及向肌成黏胶纤维细胞膜分裂。心衰患有心肌组识中PK酶吸附性相关系数不低于供体，印证了上述功效影响。

图3 SNO-PKM2促使小心肝成氯纶组织向肌成氯纶组织分解

04、分子结构机理

GSN依赖感途经驱动安装线粒体过度的裂变

借助免疫系统共乳浊液联系质谱深入分析，建立出与PKM2间接功用的凝溶胶蛋清（GSN）为价值体系中游大分子。实验设计灵魂存在，AngII刺激作用后，PKM2与GSN联系弱化，GSN与干劲有关于蛋清1（DRP1）联系减弱。原则上，SNO-PKM2借助有效降低PKM2四聚化，降低GSN，可以淡化DRP1-S616位点磷碱化及线粒体转运公司，诱发线粒体导致过度分裂主义，不可能激发CFs。敲低GSN或治理和改善CaMKII可阻挡该的时候，可逆植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依懒性习惯介导DRP1的线粒体转位

5、机体检验

PKM2敲除病况人造纤维化，转变体可消灭

实现CFs特女性朋友PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC手术治疗后看到：cKO小鼠心室紧缩/舒张职能衰退（EF、FS大幅度降低，E/E’增大），心肌肥大、胶原磨合同质性增大，核实CFs中PKM2缺少越来越重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗型PKM2双变化体后，综上所述病理学表型均同质性反转，而转染纯天然型PKM2不存在效率，一起心肌机构中SNO-PKM2水平面、线粒体分化阶段回复常见。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠發生大脑肥大和大脑氯纶化

06、改善前景

mitapivat摄入量信任性舒缓合成纤维化

机体工作操作表示，mitapivat标准容量依赖症性增高PKM2吸附性，减轻仟维化标签物传达；机体工作操作中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，每日一 十次）后，大脑功能键、心肌肥大及仟维化均偏态减少（P<0.0001），高标准容量更易EF、FS取决于通常水平面。然而，mitapivat兼顾改善（TAC后即时给药）和改善（TAC后2周给药）影响，且无很大肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预清理避免了TAC引导的心肌弹性纤维化和心血哀竭

经典文章总结ppt

本的研究探讨本次阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌人造玻璃纤维板化”的完全管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应遮盖，在控制其化学活化与四聚化、扰乱GSN完美用处，驱动下载DRP1介导的线粒体过快分列，以后修改密码CFs。PKM2修改密码剂（愈加是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理环路，很好的消除人造玻璃纤维板化。mitapivat已操作诊疗操作，卫生性明确责任，一般高速 持续推进至心肌人造玻璃纤维板化诊疗的研究探讨，为这一种匮乏靶向疗法疗法的疾患提拱新策略。

拜谱个人心得体会

该深入分析首届具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1径路驱动器线粒体过度的分裂主义，以后激话心肌成棉植物氯纶细胞核致使心肌棉植物氯纶化；FDA应用药物剂量mitapivat可实现激话PKM2阻隔该径路，为心肌棉植物氯纶化给予新治愈原则。

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参考选取论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.