多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房癌受损细胞中的 B7-H4 有利于促进癌肿发展

小说作者构建新一种原位乳房癌人体血神经体体细胞核系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 人体血神经体体细胞核疫苗注射到也是型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 缺点同质性缓和了免役神经体体细胞核功能键正常人的小鼠的肉瘤发展（图1 a-b），与 WT 肉瘤相信，在 B7-H4-KO 肉瘤中监测到更加的肉瘤侵润性 CD8+ T 人体血神经体体细胞核，TNF-α 所产生增多（图1c）；最后，B7-H4-KO 肉瘤组识含有更加的干人体血神经体体细胞核样 TCF-1+CD8+T 人体血神经体体细胞核和更加少了的耗竭 TOX+CD8+ T 人体血神经体体细胞核（图 1 d-g）。某些数值发现内源性 B7-H4 在小鼠乳房癌中还具有免役神经体体细胞核缓和功用。

图1 乳腺癌癌体细胞中的 B7-H4 利于肿癌新况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可避免其溶酶体降解塑料

PTM 调低淀粉酶质比较平稳性能分析和亚受损肿瘤细胞膜手机定位。顺利依据药理学学阻挡人乳房 MDA-MB-468 癌受损肿瘤细胞膜中有所差异方式的 PTM 确定了需求，察觉到棕榈酰化治理和改善剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）有明显大幅度降低了 B7-H4 淀粉酶平行（图2a）。与之相对的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的治理和改善剂），可促进会B7-H4 淀粉酶的曾加（图2 b-f）。于是，棕榈酰化能比较平稳多种不同小鼠人与乳房癌受损肿瘤细胞膜中的 B7-H4 淀粉酶表达方式。其它，顺利依据插入溶酶体治理和改善剂或溶酶体化解酶治理和改善剂，可挽回2-BP引发的B7-H4化学可降解（图2 k-m），说明书怎么写B7-H4 顺利依据棕榈酰化遭受溶酶体介导的化学可降解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可避免其溶酶体溶解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化反应 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，受到损害肉瘤免疫抗体

适用质谱 （MS） 检查 B7-H4 的棕榈酰化，表明棕榈酰基为于 Cys130 残基上，位点转变（C130A）不错影响了其棕榈酰化标准（图3a）。与WT相在，C130A B7-H4不易2-BP进而引发的核苷酸质分解，这说明C130 的棕榈酰化在维系 B7-H4 保持稳定量分析至关重点（图3 b-c）。 进两步经由mRNA展示、生物学素交换法（ABE）、天然免疫共沉淀物（CO-IP）、过展示或shRNA敲低等办法（图3 d-i），确认ZDHHC3是 B7-H4 的核心棕榈酰基更改酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠良性肺部恶性恶性肿瘤对模型中，良性肺部恶性恶性肿瘤出现亦改善（图3 j-k），良性肺部恶性恶性肿瘤侵及性 CD8+ T 神经元的用量和百分数都无所增添，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 神经元平均水平提升，并且 TCF-1+TOX-CD8+ 干神经元样 T 神经元的增添（图3 l-q），体现了 ZDHHC3 比较稳定 B7-H4 并介导 T 神经元抑制作用，故而可以支持良性肺部恶性恶性肿瘤进度。

图3 ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，故而伤害癌症免疫细胞

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

新闻稿件总结

PTM 会不良影响球脂肪酸的特质，使给定球脂肪酸也可以对上皮体细胞本质和外源影响展开能力适应性。棕榈酰化在多类小鼠人与人乳腺纤维癌上皮体细胞中是种特点的 PTM，可保障球球血清的固界定。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并拒绝其在溶酶体的溶解，此规则提拱不同靶向疗法控制疗法策略：一、种是靶向疗法控制疗法良性良性肿瘤 ZDHHC3 以避免 B7-H4 棕榈酰化，然后损毁 B7-H4 球球血清的固界定；二、种会选择是靶向疗法控制疗法溶酶体，出现 B7-H4 溶解速度，然后控制 B7-H4 表达方法良性良性肿瘤的客户。

拜谱工作小结

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参阅资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.